(Santiago).- Las porfirias son un conjunto de enfermedades producidas por alteraciones en la vía de síntesis del Heme, cofactor de hemoproteínas esenciales tales como hemoglobina, mioglobina, citocromos, catalasa, peroxidasas.
Esta vía está presente en las células de animales y vegetales. En los seres humanos los eritroblastos de la médula ósea generan 70 a 80% y los hepatocitos 15 a 20% del Heme.
La síntesis del Heme se inicia con la condensación del aminoácido glicina con el succinil coenzima A, dando lugar al ácido delta amino levulínico. La condensación de dos moléculas de este ácido origina un compuesto con estructura cíclica, el porfobilinógeno que, por procesos de decarboxilación y oxidación sucesivas se forman los intermediarios: uroporfirinógeno, coproporfirinógeno, protoporfirina y, por último, el Heme. Éste tiene un efecto modulador en el inicio de esta vía, de manera que si está en exceso la frena y en caso contrario, la activa. En cada etapa de este proceso participa una enzima específica: si una de ellas tiene disminuida su actividad por mutación en el gen que la codifica o por otra causa, la cadena se frena, por lo que se acumulan los intermediarios que la preceden y disminuyen los de las etapas que siguen y, por lo tanto, del Heme que como se señaló, modula o controla toda la vía (Figura 1).
Cada enzima afectada en su actividad genera una variedad de porfiria con características bioquímicas y clínicas distintas debido a la acumulación, circulación y excreción de porfirinas y precursores diferentes. Las variedades de mayor prevalencia son: Porfiria por Déficit de ácido delta aminolevulínico, Aguda Intermitente, Eritropoyética Congénita, Cutánea Tarda, Coproporfiria Hereditaria, Variegata, y Protoporfiria Eritropoyética.
Las principales manifestaciones clínicas de las porfirias son las crisis agudas y las manifestaciones cutáneas. La Tabla 1 muestra las variedades de porfirias con las alteraciones bioquímicas y manifestaciones clínicas que las caracteriza.
Las crisis ocurren en cuatro variedades de esta enfermedad: la por déficit de la enzima Ácido d amino levulínico dehidratasa, la Aguda Intermitente, la Coproporfiria hereditaria y la Variegata. La mayor parte corresponden a la variedad aguda intermitente. Pueden ocurrir una vez en la vida o en forma recurrentes varias veces en un año; son más frecuentes en mujeres de 15 a 45 años de edad. Se acompañan de excreción urinaria de hasta 100 o 150 veces sobre lo normal de porfobilinógeno y/o ácido delta aminolevulínico por lo que su evaluación de laboratorio es fundamental para fundamentar el diagnóstico. Manifestaciones digestivas, cardiovasculares, neuropsíquicas y urinarias son características de las crisis.
Las alteraciones digestivas son las manifestaciones más frecuentes; las presentan 90% de los pacientes sintomáticos y muchas veces son los signos iniciales. Consisten en dolor abdominal localizado o difuso asociado a constipación y vómitos; comúnmente, se confunden con apendicitis agudas u otras causas de abdomen agudo.
Las manifestaciones neuropsíquicas se expresan como intranquilidad, confusiones, alteraciones conductuales a veces psicóticas, convulsiones, estupor y coma. Frecuentemente hay neuritis -predominantemente motora- que compromete principalmente las extremidades inferiores pero pueden ascender a los músculos respiratorios. El compromiso neurológico puede ser severo, persistir por meses y producir una prolongada invalidez. Los síntomas cardiovasculares son la taquicardia y la hipertensión.
La alteración urinaria característica es el color obscuro de la orina que se intensifica al exponerla al sol. Hiponatremia importante atribuible a secreción inadecuada de hormona antidiurética y diaforesis por compromiso parasimpático también suelen estar presentes en estas crisis.
Al menos 95% de los portadores de la alteración genética que caracteriza a la porfiria aguda intermitente son asintomáticos a lo largo de toda la vida. Se entiende que en portadores de la alteración genética, la crisis se produce por acción de compuestos exógenos como fármacos que aumentan la producción de porfirinas y sus precursores. Algunos de estos fármacos, son: sedantes e hipnóticos como benzodiacepinas y barbitúricos, estrógenos, algunos antibióticos y sulfas. Los pacientes deben disponer y actualizar periódicamente listas de medicamentos que para ellos son seguros y los que presentan riesgo de producir crisis. Algunas mujeres tienen síntomas de porfiria aguda que se relacionan con los ciclos menstruales. Otros factores de riesgo de crisis son los ejercicios desmedidos y las bajas bruscas de peso. Se ha señalado que los embarazos conllevan riesgo de desencadenar crisis porfíricas, lo que no nos parece tan seguro, porque durante el proceso de la gestación ocurren muchos eventos ajenos a la gestación misma y que podrían desencadenarla: como administración de estrógenos, antibióticos, sedantes, anestésicos, etc.
El diagnóstico de las crisis porfíricas debe sospecharse frente a dolor abdominal sin causa aparente y, con mayor fundamento si, además, hay manifestaciones neuropsíquicas. Se confirma el diagnóstico si la excreción urinaria de porfobilinógeno es al menos 4 a 10 veces el máximo normal. En nuestra experiencia sólo se confirmó el 10% de los casos nuevos que nos refirieron como sospechosos, lo que indica que este diagnóstico se plantea en exceso sin suficientes fundamentos. Durante las crisis agudas no es posible saber cuál de las variedades que producen crisis es a la que se está enfrentando el paciente.
Establecido el diagnóstico de la crisis porfírica debe identificarse el factor desencadenante para corregirlo si es posible. También, debiera iniciarse un programa de pesquisa de la enfermedad en los parientes de primer grado, a fin de detectar a los portadores del defecto genético e instruirlos en cómo prevenir las crisis.
Las crisis se tratan suspendiendo los fármacos u otros factores reconocidos como “porfirinogénicos”; asegurando alimentación oral o endovenosa adecuada; tratar sintomáticamente angustia, dolores, vómitos, taquicardia e hipertensión con los medicamentos que corresponda pero que hayan sido identificados como seguros en esta enfermedad y, si hay hiponatremia, corregirla lentamente para no causar problemas neurológicos. Un tercio de los pacientes que han presentado crisis se recupera con medidas de sostén general; para el resto se recomienda la infusión endovenosa de Heme, disponible desde hace muchos años y que produce rápida disminución de la excreción urinaria de porfobilinógeno y ácido delta aminolevulínico y detiene el avance del compromiso neurológico. En nuestro laboratorio logramos producir Heme para ser administrado en forma endovenosa y tratamos a muchos pacientes exitosamente. Superada la crisis hay que iniciar rehabilitación psicológica y física, la que habitualmente es lenta.
Recientemente se ha introducido una terapia de interferencia del ARN – el fármaco Givosiran (Alnylam Pharmaceuticals) que disminuye la síntesis de la enzima delta aminolevulínico sintetasa, consiguiendo con ello menor producción de ácido delta aminolevulínico y de porfobilinógeno. Su administración subcutánea ha mostrado alta eficacia en disminuir la frecuencia de crisis en personas que las sufren en forma recurrente y sin presentar complicaciones mayores. Esto constituye un enorme progreso en el manejo de esta enfermedad.
Manifestaciones cutáneas están presentes en las variedades Eritopoyética Congénita, Cutánea Tarda, Coproporfiria Hereditaria, Variegata y Protoporfiria Eritropoyetica. La mayoría de las personas portadoras del defecto enzimático de origen genético son asintomáticas. Las manifestaciones más frecuentes son: fotosensibilidad, hiperpigmentación cutánea, hipertricosis y labilidad cutánea expresada en formación de vesículas y bulas. También, la fragilidad de la piel se hace presente ante roces menores que generan erosiones, costras y cicatrices pigmentadas y depigmentadas. El dorso de las manos de estos pacientes es característico pues en él coexisten todas estas lesiones.
La excreción de algunas porfirinas es urinaria y las de otras, fecal, lo que se debe a que decarboxilaciones sucesivas las hace progresivamente más insolubles y, por lo tanto, aquellas originadas al inicio de la cadena metabólica tienen excreción predominante urinaria y las de etapas más avanzadas, mayoritariamente fecal.
No solo las porfirias presentan excreción de porfirinas sobre el máximo normal, también ocurre en otras enfermedades o síndromes como hígado graso, daño hepático por tóxicos, hepatitis, hemocromatosis, colestasia, síndromes de Dubin Johnson y Rotor, intoxicación por plomo, consumo exagerado de alcohol, diabetes, déficit de hierro, cáncer colorectal y ciertas anemias. En ocasiones, se supone confirmado el diagnóstico de porfiria frente a un leve aumento de la excreción de alguna porfirina; ello puede constituir un error ya que, en nuestra experiencia, en pacientes portadores de porfiria la excreción de porfirinas aumenta, a lo menos, 10 veces lo normal, aunque hay autores que señalan que la elevación de 4 veces lo normal tiene valor diagnóstico.
La Porfiria Aguda Intermitente es la variedad que produce la mayoría de las crisis agudas. Es una enfermedad genéticamente autosómica dominante debido a la disminución de la actividad de la enzima uroporfirinógeno sintetasa. Alrededor de 95% de las personas que tienen esta deficiencia nunca presentan crisis aguda, lo que indica que, además de la falla enzimática, otros factores como los que señalamos anteriormente, inciden en las manifestaciones clínicas de la afección. Se caracteriza por una mayor excreción urinaria de porfobilinógeno y acido delta aminolevulínico que fundamentan el diagnóstico y que le confieren color obscuro a la orina. La elevación del porfobilinógeno urinario es de 10 a más de 150 veces el valor normal. Hoy día es un gran progreso poder evitar la recurrencia de las crisis en esta variedad de porfirias mediante el producto Givosiran (Alnylam Pharmaceuticals) que inhibe la expresión de la enzima alasintetasa evitando la acumulación de ácido delta aminolevulínico y de porfobilinógeno.
La Porfiria Eritropoyética Congénita o de Günther, es de baja frecuencia, no tenemos experiencia en ella. Se debe a la disminución de la actividad de la enzima uroporfirinógeno III sintetasa, con acumulación de metabolitos extraordinariamente dañinos. Se presenta desde muy temprana edad, ocasiona fotosensibilidad extrema con severas mutilaciones, orina muy roja, anemia y dentadura de color rojizo café y fluorescente (roja) al exponer los dientes a la luz ultravioleta Los pacientes presentan circulación y excreción urinaria y fecal y elevados de Uro y Coproporfirinógenos I. El trasplante alógeno de médula puede ser salvador.
Porfiria cutánea tarda es la variedad más frecuente de porfiria. Afecta preferentemente a personas después de los 40 años de edad y se debe a la disminución de la actividad de la uroporfirinógeno decarboxilasa. Habitualmente es esporádica (Tipo 1) pero hay casos familiares (Tipo 2). Clínicamente se manifiesta por las alteraciones cutáneas ya descritas. Frecuentemente se asocia a sobrecarga de hierro e incluso se ha asociado a mutaciones del gen HFE de la hemocromatosis. También se relaciona con el consumo exagerado de alcohol, la administración de estrógenos y, especialmente, con las infecciones de los virus de la hepatitis C y B y con el de la inmunodeficiencia humana. Esta enfermedad puede ser adquirida como lo fue un brote de aproximadamente 4.000 casos que hubo en Turquía entre 1956 y 1961 que se asoció al consumo de trigo contaminado con hexaclorobenceno utilizado como fungicida. La primera acción de su tratamiento consiste en eliminar causas o factores coadyuvantes que la originaron, tales como; consumo de alcohol, administración de estrógenos e iniciar tratamiento de las infecciones virales señaladas. Como terapia específica se indica sangrías periódicas si los pacientes tienen sobrecarga de Fe y la administración oral de cloroquina (125 mg c/3 días), la que forma aductos con la uroporfirina, facilitando su eliminación. Esta variedad tiene tendencia a complicarse de hepatocarcinoma, probablemente porque además del depósito hepático de porfirinas, también hay de hierro y, además, puede sumarse la infección con VHC, que son factores que se relacionan con ese tumor. Esta asociación de porfiria cutánea tarda con infección con VHC, altos niveles de hierro hepático y hepatocarcinoma está bien reconocida y fuimos de los primeros en describirla.
Las Porfiria Variegata y Coproporfiria Hereditaria tienen una presentación clínica muy semejante. La primera se debe a la disminución de la actividad de la enzima protoporfirinógeno oxidasa, que origina un aumento de protoporfirina IX que se elimina en las heces. En la Coproporfiria la enzima responsable es la copro-oxidasa, generando aumento de coproporfirina III que se elimina por la orina y las deposiciones. Ambas enfermedades pueden presentar crisis agudas y compromiso cutáneo como los descritos, pero las crisis agudas son menos frecuentes que en la Aguda Intermitente. El tratamiento es el mismo que para la Aguda Intermitente y la Cutánea Tarda. La indicación de flebotomías se justifica solo si hay certeza de acumulación del hierro corporal.
La Protoporfiria Eritropoyética se debe a un déficit de la actividad de la enzima ferroquelatasa. Tiene una baja incidencia. Se caracteriza por alta concentración de protoporfirina en el hígado y glóbulos rojos. Se manifiesta por síntomas cutáneos y por enfermedad hepática. Se presenta muy temprano en la vida con leve eritema e inflamación cutánea frente a la exposición solar que, con los años, se intensifican y se hacen muy mortificantes: ardor, sensación de quemadura y prurito que aparecen minutos después de exponerse al sol. Si la exposición solar no se controla, con el tiempo aparece hiperqueratosis y liquenización. La protoporfirina en su paso por la vía biliar puede cristalizar depositándose intracelularmente y luego ocasionar colestasia y fibrosis. Se ha informado que sobre el 20% de estos pacientes desarrollan litiasis biliar debido a protoporfirinas. Ocasionalmente hay insuficiencia hepática aguda grave que requiere de trasplante hepático. No tiene un tratamiento satisfactorio, las principales acciones consisten en evitar la luz solar y recurrir a filtros solares. Se favorecería la excreción del exceso de Protoporfirina con la administración de ácido Ursodeoxicólico o de colestiramina por su efecto sobre el circuito enterohepático. El avance de la enfermedad puede hacer necesaria la indicación de trasplante hepático y de médula ósea para impedir colestasia en el huésped.
En suma, las porfirias son afecciones infrecuentes pero que alteran gravemente la calidad de vida; no se curan aunque sí se pueden mantener, en gran medida, bajo control y pueden derivar en situaciones de riesgo de muerte si no se diagnostican oportunamente y si no hay disponibilidad de los tratamientos específicos. Por haber atendido casos, montado un laboratorio suficiente para hacer diagnóstico, producir un medicamento para las crisis agudas y hacer control de pacientes porfiricos, nuestra Unidad de Trabajo se transformó de hecho en un Centro Nacional de Referencia de estas enfermedades. Los pacientes y nosotros hemos aprendido que de estas enfermedades pueden recuperarse y llevar una vida normal a pesar de que a algunos les costó más de un año de invalidez, la crueldad de una paraplejia o la de la muerte de un familiar directo.
Con un laboratorio de requerimiento instrumental de baja complejidad pudimos entre 1974 y 2010 hacer en el Hospital San Juan de Dios de Santiago y bajo el amparo de la Universidad de Chile, diagnósticos oportunos y aplicar tratamientos hasta ese momento desconocidos. Lamentablemente, por razones económicas, ese laboratorio se clausuró porque los pacientes eran pocos y los exámenes no estaban entre las prioridades del Sistema.
Hoy día en Chile no es posible plantear un diagnóstico de porfiria seguro e identificar su variedad. Hay disponibles algunos exámenes solo para lograr una aproximación diagnóstica, pero solo al alcance de una minoría de pacientes. Hay terapias efectivas como la Hematina para detener las crisis agudas y givosiran para prevenir la recurrencia de las crisis, pero la primera no está disponible en el país y la segunda cuenta con los derechos exclusivos de Alnylam Pharmaceuticals a Celnova Pharma, laboratorio con filial en nuestro país.
BQ. Carlos Wolff Fernández y Dr. Rodolfo Armas Merino.
Fuente: Celnova Pharma
